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以毒攻毒,溶瘤病毒的抗癌之路时间:2019-03-11

年前一篇“疟原虫治疗癌症”的文章刷爆医药圈,但年后剧情开始反转,各种批评质疑不断。将一项尚在初期的研究公之于众,实为不妥,个中缘由,在此不表。而说起“以毒攻毒”治疗癌症,不得不提溶瘤病毒了。吃瓜群众“谈毒色变”,但不知其大有用处。它们不仅能靶向肿瘤细胞,还能激活免疫系统。中国批准了世界第一款溶瘤病毒,但其效果不佳。美国FDA在2015年首批溶瘤病毒,治疗黑色素瘤。于是,溶瘤病毒作为治疗癌症的一种有效手段,正式开启!


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溶瘤病毒(oncolytic viruses)

提起病毒,劳苦大众总是不寒而栗。从小到让人感冒打喷嚏的流感病毒,大到令人闻风丧胆的艾滋病毒(虽然艾滋病的治疗已日新月异,但脑残的剧情还影响着无数人)和埃博拉病毒,只要与病毒相关马上就被贴上反面角色的标签。病毒也很无奈,都是出来混的,落我手上只能算你活该!

诚然,病毒需要其他的载体(细菌或细胞)才能生存和繁衍,只要好好“管教”也能为人类社会做贡献的。比如疫苗,大部分来自灭活的病毒。疫苗长着一副“没安好心”的病毒样子,但害人是武器已被全数收缴。只要在身体内一溜达,免疫细胞逮住就是“拍照扣分”,下次真病毒来逃都逃不掉。

而近来来风生水起的CAR-T和TCR-T等细胞疗法,病毒作为载体可谓是功不可没。科学家把病毒的“破坏基因”给“咔嚓”掉,换上能锁定肿瘤细胞的“追踪器”。基于病毒“鸠占鹊巢”的特性,硬生生在免疫T细胞里抢了个“座”,反而造就了T细胞的超能力,令肿瘤细胞闻风丧胆,抱头鼠窜。

言归正传!今天我们提到这位“病毒君”,喜好独特,偏偏喜欢逗留于肿瘤细胞的闺房中(口味有没有很重),对正常细胞反而不屑一顾。占据“风水宝地”的“病毒君”,开始无节操无底线地繁殖后代,完全不顾计划生育,导致肿瘤细胞不负重荷,惨烈阵亡!肿瘤细胞如同被溶解了一般,所以这种病毒称之为“溶瘤病毒”。

与“感冒治疗癌症”和“疟原虫治疗癌症”一样,溶瘤病毒的发现也是颇具戏剧性。据说一百多年前的某天(具体情境自己脑补),一位宫颈癌患者(年龄不详)不幸又被疯狗咬了一口。原以为祸不单行,没想到意外之喜—肿瘤消退了。但最终有没有死于狂犬病就不得而知了。总之,这带给科学家一个重要的提示:有些病毒能够攻击肿瘤细胞。

后来,经过深入研究,科学家不仅发现天然的溶瘤病毒,通过基因工程改造也能使某些病毒具备溶瘤活性。目前溶瘤病毒已经发展到第三代,具备对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉等特性,使其成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一【1】。


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中国上市的第一款溶瘤病毒H101


溶瘤病毒上市哪家先?大部分人肯定猜具备雄厚研发实力的欧美国家。回答错误!世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101(安柯瑞),主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤【2】。

H101是一种腺病毒,也是感冒病毒的一种,是人类科学史上研究得最多、了解最为全面的病毒。这种病毒危害很小,对于它的研究已经有几十年,对它基因的了解也接近15年。

但H101并不是天然腺病毒,而是经过基因工程改造的病毒。经过改造,H101成为了一种能在肿瘤细胞内快速生长,而在正常细胞内几乎不自我复制的病毒。将H101注射入肿瘤部位,很快,病毒就会成千上万地高速复制,最终撑破肿瘤细胞。

而H101的发明人是信达生物的俞德超博士,是目前为止我国唯一一位发明三个国家1类生物新药的科学家。另外两个1类新药是康柏西普眼用注射液和信迪利单抗注射液(PD-1单抗)。1997年,俞德超把自己发明的溶瘤病毒“重组人5型腺病毒”的相关技术转给了上海医药集团,也就是后来的H101【3】。

临床试验表明,对于中晚期的头颈部肿瘤,即使不加热,这种新药结合化疗的有效率也已达到了78%,比单纯化疗高了一倍多,如果结合加温治疗,疗效会更好。因此,2005获得CFDA批准,用于治疗转移性鼻咽癌。

不过上市后H101的治疗效果并未达到预期,随后开始“隐退江湖”。但近来一则抗肿瘤药物“重出江湖”的消息在医药界引发震动—上海医药集团旗下的天普公司郑重宣布:启动安柯瑞的再上市计划。


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FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法

2015年10月27日,FDA发文称,已经批准安进(Amgen)的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结,没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic(talimogene laherparepvec;T-VEC),是经过基因改造的单纯疱疹病毒1(herpes simplex virus-1, HSV-1)【4】。

早在1991年RL Martuza及其同事在Science上刊文声称,基因改造后的单纯疱疹病毒1(herpes simplex virus-1,HSV-1)可以用于治疗恶性神经胶质瘤【5】。接下来的20余年中,大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。

HSV-1的以下特征是安进选择其作为治疗肿瘤的病毒:首先HSV-1可以通过不断的自我复制瓦解肿瘤细胞;正常细胞感染HSV-1也有可以治疗的药物;HSV-1感染的细胞肿瘤较多,应用比较广泛;HSV-1包含很多非必须基因,可供基因工程改造。

而T-VEC也进行了四步基因工程改造:第一步选择杀伤能力较强的病毒株作为模板;第二步拔出HSV-1的神经毒性基因,以免正常细胞“遭殃”;第三步删除感染细胞蛋白ICP47,避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能;第四部添加GM-CSF基因,激发更加强烈的人体免疫反应。

研究表明,16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小,而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率,也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺,或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。


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更多的临床研究

免疫治疗是当今肿瘤治疗的热点,而溶瘤病毒既能蹭着这个热点(溶瘤病毒攻击本身能够激活免疫细胞的能力),也能独树一帜(新的抗肿瘤机制)。因此,各大制药公司都纷纷布局溶瘤病毒,通过增加相应的部门或并购其他中小型制药公司。

比如,2011年安进以10亿美元收购了BioVex,最终促使了T-VEC的上市。2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可。2018年强生以10.4亿美元收购了BeneVir。

溶瘤病毒研究最多的大概有五类:腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和科萨基病毒。其中研究最多的就是腺病毒。下表列举了一些处于2期或3期的临床试验以及相关适应症。

从表中可以看出,溶瘤病毒针对的大部分都是难治的实体瘤,其中包括“癌中之王”胰腺癌。而CAR-T等细胞疗法现在只在血液疾病中展现出较好的治疗效果。一旦证实溶瘤病毒能够在实体瘤中的效果,那么应用前景必定是广大的。

国际巨头在溶瘤病毒领域的并购,国内企业当然也不甘落后。恒瑞医药、康弘生物、乐普医疗等企业均在该领域有所布局,有些产品的研发进度已经非常靠前,其中恒瑞医药、乐普医疗、李氏大药厂、天士力和阿诺医药均是采用“授权研发”模式引进国外的项目【6】。

其中有三项研究已经开始三期临床:天达康基因的腺病毒ADV-TK用于治疗恶性肿瘤;达博生物的E10A用于治疗头颈部鳞癌;李氏大药厂引进的牛痘病毒Pexa-Vec用于治疗黑色素瘤和肝癌等。


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小结

疟原虫治疗癌症本身不是什么新奇的事情,和百年前感冒以及病毒治疗癌症有异曲同工之处。但疟原虫治疗癌症只是一项非常初期的研究,本身的价值如何还有待于时间的考验。而溶瘤病毒经过了长期的研究,已经有疗法批准上市,并且多项临床研究也是进行得如火如荼,为癌症治疗指明了新方向。

溶瘤病毒单独治疗已经显示一定的疗效,与其他疗法比如免疫治疗、靶向治疗以及放化疗等联合更能达到“珠联璧合”的效果。而更多先进基因编辑技术比如CRISP-CAS9等加入使得病毒“升级打怪”更加畅快,相信能给更多癌症患者带来福音!

参考文献:

【1】由M1溶瘤病毒开始,简单的聊聊关于溶瘤病毒的那些事儿……。http://www.360doc.com/content/17/0828/12/42517138_682727068.shtml。

【2】上海成功研制新药“H101”有望进军国际市场。http://news.eastday.com/eastday/news/xwzxzt/cjsjz/node5309/userobject1ai1769472.html。

【3】俞德超:不忘初心创药为民。https://mp.weixin.qq.com/s/nrOSjo9YIonZtFeDHw7l1g。

【4】FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法。http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=c023580e5f3。

【5】Martuza RL et al., Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science.

【6】以毒攻毒——让病毒成为肿瘤杀手。https://xueqiu.com/7649503965/118494980。



(本文转自美柏医健)

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