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十七年后,基因治疗的涅槃重生 ——评NEJM最新报道的临床试验结果时间:2017-12-21

新纪元!基因治疗的颠覆性突破

2017年11月初,《新英格兰医学杂志》头条刊登了一项史无前例的临床试验结果:


截止今年8月,全部15名本实验中接受基因治疗的1型脊髓型肌萎缩症(SMA 1)的患儿,生存期都超过了20个月,而之前这一数据仅为8%。


100%对8%,这一结果振奋人心!


SMA1是一种新生儿中最常见的遗传致死疾病,由于缺乏正常功能的SMN1基因,患儿没有足够数量的脊髓运动神经元,导致肌肉软弱无力,身体松软,不能正常吮吸或抬头,并在出生后不久由于自主呼吸障碍而夭折。


在8周时接受本次基因治疗的女孩Evenlyn,现在已经快3岁了。现在她可以谈笑、跳舞、快步走,搬动她的小椅子,爬上妈妈的膝盖… …虽然还不能完全正常的跑和跳,但对于曾经因SMA1失去第一个孩子的父母来说,这一切都是值得庆祝的奇迹。




基因治疗的幕后功臣,AAV(腺相关病毒)之父,宾夕法尼亚大学的James Wilson这样评价这一临床研究:


“这(项研究)不是平常的医学进步,而是一场革命性的突破!这才是我们期待的基因治疗的样子!”



什么样子呢?

1. 疗法简便,静脉回输。研究者将SMN1基因包装入rAAV9中,通过静脉回输给“药”。


2. 安全副作用小。本次静脉回输的AAV量是以往类似治疗的100倍,副作用仅是可控的肝功能指标异常。这一点意义重大:完全足量的回输在强力保证疗效的同时又如此安全,这让基因治疗的研究者们吃了一颗定心丸。


3. 进入目标器官组织并表达蛋白。AAV有多种亚型,不同的亚型有不同的组织特异性。本研究中AAV9的一大特性是,可以穿越血脑屏障并感染神经细胞,并表达SMN1。


4. 在基因层面治疗疾病,修复缺陷基因。外源导入的SMN1弥补神经细胞对该蛋白的缺失,恢复运动神经元的功能,从根源缓解SMA1的症状。



简单总结,通过打点滴就能安全的弥补或修改基因缺陷,从而治疗遗传疾病,这也许就是基因治疗应该有的样子!



基因治疗,星星之火,准备燎原!

火花治疗公司也为基因治疗再添一把火!


今年10月底,火花治疗公司基于AAV的基因治疗药物Luxturna经过了外部专家组的审阅。16:0,在详细调查相关临床治疗结果后,专家组全票赞成FDA为这一开创性的药物产品放行。


如果正式批准,这将会是美国第一个被FDA批准的基因治疗药物。



而早在2016年5月27,欧盟就正式批准了制药巨头葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)基于AAV的基因治疗Strimvelis上市。


目前在FDA注册在案的AAV相关临床实验有超过100例,一例已完成临床三期的招募,其他大部分也在开展临床一期和二期的研究。


星星之火,渐现燎原之势。



基因治疗,看似简单,其实很难

基因治疗其实经历了涅槃重生的过程。


17年前有一“生死劫”。


1999年,前文提到的James Wilson还是宾夕法尼亚大学基因治疗研究所的负责人。


当时他们在进行一项OTC缺乏症的基因治疗临床实验。James希望通过AV(Adenovirus,腺病毒)将OTC基因引入患者的肝脏,恢复他们代谢氨的能力。


实验开始并没有出现什么异常,然而到倒数第二例病患Jesse Gelsinger时,悲剧发生了。Jesse发生了严重的免疫反应,而当时的医疗水平无能为力。


Jesse成为史上首位死于基因治疗的病患。


James也因此从研究所解职,仅保留大学教职,并被禁止五年内参与任何人体试验。


James课题组人数锐减80%。


宾大基因治疗研究所现在也早已关闭。


基因治疗领域因此停滞了多年。


随后的时间里,James一直在自责和反思,他开始寻找全新的更安全有效的病毒。最终他找到了,这就是腺相关病毒——AAV。



基因治疗的敲门砖——AAV

临床实验和理论研究均表明,AAV也许是最适于基因治疗的病毒载体。


NIH(美国国立卫生研究院)和FDA对用于基因治疗的载体进行过风险评估,AAV被标记为RG1类:生物体与健康成人的疾病无关,即AAV没有致病性。


除此之外,作为基因治疗的载体,AAV还有众多其他优势:

1. AAV基本不整合基因组。与慢病毒、逆转录病毒等其他载体相比,AAV极少插入到基因组,不改变人类基因组的结构和稳定性,从而具有更低的致癌风险。而且不整合的AAV在细胞内的表达时程可长达2年之久,可谓安全有效。


2. 免疫原型低。技术层面看,Jesse悲剧的原因是腺病毒的强免疫原性引发强烈的免疫反应。而AAV基本不会引发人体的免疫反应。实际上,约有60%到80%的人群都是AAV的隐性感染者,而我们基本都不会有任何感觉。


3. 感染特异性高。理想情况下,我们希望,基因治疗仅改善特定组织的基因缺陷。而AAV刚好具备这样的特性。目前AAV具有100多种血清型,而每种血清型都具有特定的组织特异性和高的感染效率,随着AAV亚型的不断发现和对AAV研究的深入,我们可以期待基因治疗“指哪打哪”。


4. 感染谱系宽。AAV亚型多,感染的细胞组织谱宽也就可以理解。而且,AAV对分裂期和静止期(像SMA1中的神经细胞)的细胞均具有感染能力。更难能可贵的是,不同亚型AAV还具有不同的特性,比如AAV9穿越血脑屏障并感染神经细胞的能力,是SMA1临床实验成功的关键。




AAV介导基因治疗的其他思考

虽然SMA1的基因治疗效果是“开天辟地”的,但还是有一些问题值得我们冷静下来,深入思考。


研究中,静脉回输的rAAV9中,只有1%会突破血脑屏障发挥作用,大部分被肝脏代谢清除。也是基于这个原因,静脉回输了之前临床研究用量100倍的AAV,并造成肝功能指标异常。



这给我们带来了以下问题和机遇:

1. AAV大量生产问题。平常临床用量100倍的AAV不仅带来免疫应激的担忧(虽然随后证明是安全的),而且生产如此大量静脉回输级别的AAV,对AAV的生产技术提出的挑战也非常大,并且限制了AAV的产量,增加了治疗成本。


2. AAV在肝脏积聚代谢致癌的担忧。过去在小鼠实验中曾经观察到,大量输注AAV会导致小鼠肝癌的发生。虽然,幸运的是,在过去几百例经过AAV回输的基因治疗患者中,并没有出现这种情况,不过如果可以,还是尽可能减少AAV的用量,避免风险。


3. AAV到达血脑屏障效率太低的问题。文章中用到的AAV9穿越血脑屏障的效率仅有1%,所以寻找更高效率的AAV已经被提上日程。2016年,加州理工学院的研究人员就发现了一种被称为AA-PHP.B的新型腺相关病毒,其进入中枢神经的效率是现有AAV9的40倍,而最新的研究成果AA-PHP.eB又将这一效率提高10倍!


4. 给药方式的问题。目前通过静脉回输的给药方式,优点是方便,但也带来了前面3个问题。目前有科学家在尝试直接注射入脊髓,也许在降低AAV用量的同时,也可以避免肝脏的代谢异常和致癌风险。


5. AAV基因治疗长期疗效的问题。AAV极少整合基因组,可在细胞表达长达2年,SMA1实验中靶细胞是神经细胞(不分裂)也进一步增加了AAV介导基因治疗的时效。但随着时间延长,相关基因还是会逐渐停止表达。但回输相同AAV是不现实的,因为人体已经形成对原本AAV的免疫。如何解决这一问题还需进一步探讨。


6. AAV与CRISPR/CAS9的结合。AAV极少整合,不影响基因组的结构和稳定性,但这也造成其时效性的问题。而CRISPR/CAS9系统就是为精确修改基因组而生的,AAV携带CRISPR系统进行基因治疗,可以综合两者的优势,避免两者的劣势,可谓“最强联姻”。




基因治疗,看似困难,实则简单

经历过涅槃重生,“AAV之父”James Wilson说了这样一番意味深长的话:


“想要成为出色的科学家,我们需要保持耐心,保持谦卑。生物学是复杂的,临床试验也可能耗时良久。金钱与决心无法加快发展的过程。我们的问题往往在于过度理想化。如果不能保持谦卑,人就会变得骄傲,就会犯错。”



(本文转自吉凯基因)

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